Năm 1984, Sinéad O’Connor gặp Colm Farrelly và cả hai đã thành lập ban nhạc Ton Ton Macoute. Tuy nhiên, khi mẹ cô qua đời trong một vụ tai nạn ô tô vào năm sau đó, Sinead đã quyết định rời nhóm và chuyển đến London. Ở đó, Sinéad O’Connor đã làm việc với ông trùm thu âm U2 Fachtna O'Ceallaigh - người đã tổ chức sản xuất album đầu tay cho Sinéad. Lúc này, cô khi đang mang thai cậu con trai Jack.
 

LP đầu tiên của Sinéad O’Connor đã thành công rực rỡ nhưng bản hit đột phá của cô lại xuất hiện vào năm 1990 - bản ballad mạnh mẽ "Nothing Compares 2 U". Ngay sau khi phát hành, ca khúc này đã đứng đầu bảng xếp hạng ở 13 quốc gia.
 

Video âm nhạc của "Nothing Compares 2 U" khi đó cực kỳ gây ấn tượng với cảnh quay cận khuôn mặt của Sinead khi cô hát trong chiếc áo cổ lọ màu đen. Cho đến nay, "Nothing Compares 2 U" được coi là một trong những video mang tính biểu tượng nhất của thế kỷ 20.
 

Trong video "Nothing Compares 2 U", người ta thấy Sinéad O’Connor trong một cảnh quay cận cảnh đang nhìn chằm chằm vào máy quay và nước mắt cô chảy dài trên mặt. Sinead cho biết những giọt nước mắt của cô trong video này là thật và cô nghĩ về mẹ mình trong khi sử dụng kỹ thuật hát bel canto giúp thể hiện cảm xúc trọn vẹn nhất.
 

Nói về cảnh khóc, cô từng nói: “Tôi không biết mình sẽ khóc khi hát trong video vì tôi không khóc trong phòng thu. Tôi nghĩ điều đó xảy ra bởi vì có một con mắt to (máy ảnh) đang theo dõi tôi".
 

Với "Nothing Compares 2 U", Sinéad O’Connor đã giành giải Grammy cho Best Alternative Music Performance vào năm 1990 nhưng đã tẩy chay lễ trao giải này.
 

Sau thành công với "Nothing Compares 2 U", Sinéad O’Connor tiếp tục phát hành thêm 8 album và album gần đây nhất là "I'm Not Bossy, I'm The Boss" năm 2014.
 

Cái chết của Sinéad O’Connor ở tuổi 56 được thông báo vào ngày 26/7 (giờ địa phương) đã gây ra một làn sóng đau buồn ở quê hương Ireland của nữ ca sĩ và trên toàn thế giới. Nhiều người nổi tiếng đã gửi lời tưởng nhớ và ca ngợi Sinéad O’Connor trên mạng xã hội.